Stručni sadržaj - Liječnici

Antituberkulotici i liječenje tuberkuloze

Doktrina liječenja tuberkuloze navedena je u cjelosti kako ju propisuje Svjetska zdravstvena organizacija u: The Treatment of tuberculosis - Guidelines for National Programmes, WHO, Geneva, 1993.
Podaci o antituberkuloticima uzeti su i iz preglednog članka: P.T. Davidson i L.Q. Hanh: Drug Treatment of Tuberculosis - 1992, Drugs 43(5), 651-673, i iz Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., Pergamon Press 1990.

  1. UVOD

    Danas, 40 godina nakon uvođenja kemoterapije u liječenje tuberkuloze (streptomicin) novooboljelih je u svijetu više nego ikada u tom razdoblju (> 8 mio). Mycobycterium tuberculosis uzrokuje godišnje smrt 2.9 mio ljudi, od toga 400000 djece, što je možda više nego od ijedne druge prenosive klice. Kako primarno oboljevaju odrasli u najproduktivnijim godinama, liječenje je dugotrajno te zato skupo, to je ujedno i značajan ekonomski problem.

    Uvođenje kratkih (4-6 mjeseci) trajajućih režima liječenja dovelo je stalnog postupnog pada broja oboljelih što je pobuđivalo nadu u potpuno iščeznuće bolesti. To se nije ostvarilo, djelom radi pojave AIDS-a: tuberkuloza je postala epidemična u mnogim djelovima svijeta. U SAD su do 1984. godine pratili godišnji pad incidencije od 5%, potom prate dramatičan porast npr. u New Yorku od 1600 novooboljelih/godišnje, s time da svake godine bilježe po 500 oboljelih više. U L.A. bilježe porast od 5.5% u posljednje tri godine. 1990 bilo je od svih HIV pozitivnih 195 osoba (10%) oboljelih od tuberkuloze.

    U zemljama u razvoju tijekom 12-18 mjeseci trajajućeg režima, na kraju drugog mjeseca liječenja 50% bolesnika još je uvijek BK pozitivno, s time da se u daljnjem tijeku liječenja javlja značajan pad athezivnosti na terapiju. Da bi se rješio taj problem, potrebno je osigurati nadzirano liječenje od barem 5 mjeseci. Neredovitim uzimanjem lijekova razvija se stečena (multipla) rezistencija i bolesnici postaju kronični nosioci rezistenznih bakterija koje šire dalje. Ukoliko se u ponovljenom liječenju (re-treatment) ono (liječenje) ne provede po doktrini liječenja (najmanje tri, optimalno pet lijekova koja ranije nisu bila uključena), razvija se dodatna rezistencija na sve više lijekova. Rezistencija ima ozbiljne posljedice ne samo za bolesnika, već i za kontrolu tuberkuloze uopće. Takvi bolesnici su izvor daljnje zaraze i spremnik za rezistentne sojeve primarno prema djeci. Jedan tbc bolesnik zarazi prosječno 14 osoba, od kojih oboli jedna.

    Primjena rifampicina ranih 1970-tih godina i "ponovno otkriće" pirazinamida kao lijekova tzv. prve crte omogućili su uvođenje kratkotrajnih režima liječenja, koji su se pokazali djelotvornijima od onih u trajanju 12-18 mjeseci, a uz to povećavaju postotak u cjelosti provedenog liječenja. U većini RAZVIJENIH zemalja 6-mjesečni režim upotrebom izoniazida i rifampicina, uz dodatak pirazinamida prva 2 mjeseca, pokazao se uspješnim u liječenju novootkrivenih bolesnika (98-100% konverzija sputuma, <5% reaktivacije /5 god.). To je posljedica:

    1. niske primarne rezistencije
    2. dobro razvijene zdravstvene službe
    3. odgoja bolesnika
    4. nadzora liječenja u bolnicama i kasnije ambulantno

    Uzrok neuspjeha u NERAZVIJENIM zemljama je:

    1. neredovito trošenje i razvoj rezistencije
    2. liječenje bez nadzora
    3. slobodna prodaja antituberkulotika na privatnom tržištu

  2. BAKTERIOLOŠKA PODLOGA SADAŠNJEG ANTITUBERKULOZNOG LIJEČENJA

    Mycobacterium tuberculosis (MT) je sporo rastuća aerobna bakterija sa udvostručujućim vremenom rasta od 20 sati. U nepovoljnim uvjetima raste intermitnento ili ostaje "spavajuća" (dormant) za duže razdoblje. Postoji visok stupanj mutacije uz nastanak rezistencije na antituberkulotike: divlja populacija MT. ima na svakih 105.-108. jednu klicu rezistentnu na jedan od AT. Te dvije karakteristike zahtjevaju produženo kombinirano liječenje. U cilju pojašnjenja rane baktericidne i sterilizirajuće aktivnosti antituberkuloznih lijekova, Mitchison (1985) i Grosset (1980) pronalaze Teoretski model za tbc infekciju.

    Kod čovjeka MT živi u nekoliko subpopulacija, a svaka je u drugom metaboličkom stanju i stupnju osjetljivosti na AT:

    1. u zidu tuberkuloznih lezija rastu brzo i broj klica je velik, zahvaljujući visokom sadržaju kisika i neutralnom pH. Populacija je osjetljiva na izoniazid, manje na rifampicin, streptomicin i etambutol.
    2. intracelularno u kiseloj okolini (pH 5.3 - 5-5). živi polako rastuća subpopulacija. Osobito aktivan prema tim klicama je pirazinamid. Manje su aktivni izoniazid, rifampicin i etambutol.
    3. u kazeoznom materijalu pH je neutralan, sadržaj kisika nizak, klice tu rastu sporo s povremenium fazama brzog rasta. Najosjetljivije su na rifampicin radi njegove brze baktericidne akitvnosti.
    4. na spavajuću subpopulaciju AT su vjerojatno bez učinka. Moguće je da među subpulacijama postoji stalna dinamika u promjeni karakteristika.

  3. KLASIFIKACIJA ANTITUBERKULOTIKA (Mitchison 1985) učinjena na temelju kliničkih pokusa i pokusa na životinjama

    1. Lijekovi za prevenciju nastanka rezistencije u kombinaciji s drugim AT spriječavaju nastanak otpornih mutanti. Najaktivniji su IZONIAZID i RIFAMPICIN, usko im slijede etambutol i streptomicin. Pirazinamid i thiocetazon su manje učinkoviti.
    2. Lijekovi s ranom baktericidnom aktivnošću dovode do brzog smanjenja broja živih bacila u sputumu u početku liječenja. Time se postiže brza konverzija (BK negativizacija) sputuma i smanjuje se vjerovatnost prijenosa. Najučinkovitiji IZONIAZID, slijede etambutol i rifampicin.
    3. Lijekovi sa sterilizirajućim učinkom ubijaju sve klice MT u leziji, smanjujući mogućnost reaktivacije. RIFAMPICIN i PIRAZINAMID su tu najdjelotvorniji, izoniazid slabije, ostali vrlo slabo.

  4. STRATEGIJA (CILJEVI) LIJEČENJA TUBERKULOZE

    1. konverzija sputuma i najkraćem roku
    2. spriječavanje nastanka rezistencije
    3. izliječenje bez reaktivacije

  5. DEFINICIJA BOLESTI po SZO

    1. Po lokalizaciji:
      • Izvanplućna
        • histološki i / ili klinički dokazana
        • jedan uzorak BK +
      • Plućna: direktno pozitivna
        • 2 dir. poz.
        • 1 dir poz + rtg
        • 1 dir. poz + kult.
      • Plućna: direktno negativna
        • 2 dir. neg + rtg
        • 1 dir. neg. + kult.
    2. Po podacima o dosadašnjem liječnju

      Kod bolesnika koji su ranije uzimali AT lijekove mjesec dana ili duže, neredovito ili uz izostavljanje pojedinih lijekova, može nastati rezistencija na AT. Stoga je važno za sve bolesnike, a posebice za one direktno pozitivne, da se pažljivo ispita način i vrijeme trajanja prethodnog liječenja, i na taj način ponovno liječenje započne najboljom kombinacijom. U odnosu na prethodno liječenje kategorizira se:

      • novootkriveni bolesnik
        • nikada uzimao AT duže od 1 mjeseca
      • reaktivacija (relaps)
        • od liječnika u prethodnom tretmanu proglašen zaliječenim
      • neuspjeh terapije (još uvijek BK dir. poz)
        • novootkriveni bolesnik nakon 5 ili više mjeseci liječenja
        • prekinuto liječenje u trajanju više od 2 mj. a unutar 5 mjeseci nakon početka terapije
      • kroničar
        • ostaje BK pozitivan nakon ponovnog ciklusa kontroliranog liječenja

  6. ANTITUBERKULOTICI (Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics)

    "prva crta"

    Najefikasniji antituberkulotici uz prihvatljivu mjeru toksičnosti:
    IZONIAZID H, RIFAMPICIN R, ETAMBUTOL E, STREPTOMICIN S, PIRAZINAMID Z

    "druga crta"

    Etionamid, paraaminoaminosalicilna kiselina (PAS), cikloserin, amikacin, kanamicin, kapreomicin, tioacetazon

  7. LIJEČENJE TUBERKULOZE u odnosu na SZO kategorizaciji tbc bolesnika - početna (inicijalna, intenzivna) faza i 2. produžna (nastavljajuća) faza

    • KATEGORIJA 1

      Novootkriveni, sputum BK pozitivni plućni tbc bolesnici i ostali novootkriveni oblici sa teškom formom tuberkuloze. Najviši prioritet. Tu spadaju tbc meningitis, diseminirana tuberkuloza, tbc perikarditis, peritonitis, bilateralna ili teža bolest pleure, BK dir. neg. plućna tbc s ekstenzivnom zahvaćenošću parenhima, intestinalna i genitourinarna tbc. Ukoliko je sputum direktno (mikroskopski) pozitivan nakon 8 tjedana liječenja, inicijalna faza liječenja se produžava za 2-4 tjedna. Potom se nastavlja produžna terapija bez obzira na nalaz sputuma. U populacijama gdje se ne očekuje početna rezistencija na izoniazid, trojna kombinacija (H, R, Z) se smatra dovoljnom:
      Početno: 2 H, R, Z, S, (E)
      Produžno liječenje 4 H, R ili 4 H3, R3

      Dopunski naputci:
      • tbc meningitis diseminirana tbc i spinalna bolest s neurološkim komplikacijama: H, R 6-7 mj., (ukupno 8-9 mj.)
      • HIV: umjesto tioacetazona etambutol
    • KATEGORIJA 2

      Reaktivacija (relaps) i neuspješna terapija. Najviši prioritet. Kod tih bolesnika postavlja se temeljita sumnja rezistencije na izoniazid i/ili streptomicin. Prije ponovnog liječenja ispitati rezistenciju na izoniazid, rifampicin, etambutol i streptomicin. Bolesnici u toj grupi povećanog su rizika nastanka višestruke rezistencije i zahtjevaju strogo kontrolirano liječenje u trajanju najmanje 3 mjeseca. Oni koji su i nakon tri mjeseca liječenja i dalje BK pozitivni nastavljaju kontrolirano liječenje do konverzije sputuma ili uvrštanja u kroničare.
      Početno: 2 H, R, Z, E, S, / 1 H, R, Z, E
      Produžno liječenje: 5 H, R, E ili 5 H3, R3, E3

      Dopunski naputci:
      • Ukoliko je nalaz sputuma nakon 12 tjedana liječenja direktno pozitivan, produžuje se početna faza još za 4 tjedna. Ako je i nakon 4 mjeseca dalje pozitivan, učini se pauza 2-3 dana, uzmu uzorci sputuma na test rezistencije, potom se dalje ide s produžnim liječenjem.
      • Ako testovi rezistencije uzeti na početku terapije pokazuju osjetljivost na sve AT (uključujući eutizon i rifampicin), nastavljajuće liječenje je kao i u kategoriji 1, pod uvjetom da je početno liječenje provedeno kako treba i uz kliničko poboljšanje (konverziju sputuma). Potrebna je skrbna kontrola tijekom cjelokupnog trajanja liječenja.
      • Kada testovi rezistencije uzeti na početku terapije pokazuju rezistenciju na izoniazid ili rifampicin, nastavlja se liječenje pod kontrolom - u bolnici, s time da se umjesto njih uvrste dva druga AT. Konačna konverzija sputuma je moguća, ukoliko se provede liječenje u punoj dozi, trajanju i dovoljnim brojem AT.
      • U slučaju kada testovi rezistencije uzeti na početku terapije pokažu rezistenciju na izoniazid i na rifampicin, i to kod bolesnika koji je BK pozitivan na kraju početne faze liječenja, očekivanja za konverziju sputuma su mala.

      Bolesnici u kategoriji 2 koji su BK negativni, liječe se na isti način. Oni koji nisu proveli raniji tretman do kraja, a ne odgovaraju gore navedenim definicijama za aktivnu tuberkulozu, kada se otkriju, također se liječe na način predviđen za ponovni tretman. Savjetuje se konzultirati referalni centar. (Isti studenog 1996. još ne postoji, V.V.)

    • KATEGORIJA 3

      Plućna BK direktno negativna tbc s manjom zahvaćenošću parenhima, izvanplućna tbc (koja ne spada u I). Prioritet : viši za plućnu BK negativnu tbc, jer će dio tih bolesnika postati BK pozitivan ako se ne liječi, niži za benigne forme izvanplućne tuberkuloze. Važan dio populacije koja se svrstava u tu grupu jesu djeca, kod koje je plućna tuberkuloza gotovo uvijek BK negativna. Druga česta grupa su mladi zaraženi u adolescentnoj dobi i koji razvijaju primarnu tbc (pleuralni izljev ili male parenhimatozne lezije). Ako se ne liječe dio tih bolesnika postaje BK pozitivnima.
      Početno: 2 H, R, Z, ili 2 H3, R3, Z3
      Produžno liječenje 2 H, R ili 2 H3, R3

      Dopunski naputci:
      • TBC pluća s lezijom > 10 cm2 ili izvanplućna tbc s nepotpunom remisijom, nakon završetka nastavljajuće faze uzimaju samo eutizon još 4 mjeseca.
    • KATEGORIJA 4

      Kronična tuberkuloza. Prioritet nizak. Vrlo vjerovatna višestruka rezistencija. S najoptimalnijim režimom liječenja, zaliječenje samo u 50%. Lijekovi 2. crte su skupi, toksičniji i značajno manje učinkoviti. Zahtjeva bolničko liječenje od najmanje 6 mjeseci. Potrebno je učiniti testove rezistencije. U liječenju koristiti lijekove 2. crte, odnosno izoniazid doživotno.
      Rezistencija na H: R, Z, E/S. H, R: Z, E + i/m S ili kapreomicin neki dodaju 4. i 5. lijek - (cikloserin, ciprofloksacin, p-aminosalicilnu kis.). Unatoč riziku toksičnog učinka, doze moraju biti maksimalne koje bolesnik podnosi. Tretman najmanje 6 mjeseci prije nego se liječenje proglasi neuspješnim.

      PREVENTIVNO LIJEČENJE izoniazid 6 - 12 mj.:
      • članovi domaćinstva i drugi kontakti zaraznog bolesnika
      • osobe s pozitivnim tuberkulinskim kožnim testom i rtg promjenama, s isključenom aktivnom tbc, a nije nikada primao antituberkulotika
      • zaražene osobe sa stanjima visokog rizika (silikoza, dijabetes mell., th kortikosteroidima, imunosupresivna th, HIV infekcija, hematološke neo, teška renalna insuficijencija, klinička, stanja praćena velikim gubitkom težine ili kronična malnutricija
      • tuberkulinski konvertori u bilo kojoj dobi (kožni tuberkulin reaktori <35 god. SAD)

  8. PRAĆENJE TOKSIČNOSTI ANTITUBERKULOTIKA

    Jetreni enzimi, bilirubin, BUN, kreatinin, KKS, trombociti, Urična kiselina (Z), vid, crveno/zeleno (E), audiometrija (>50 god. S). Tražiti nuzpopjave, poučiti bolesnika. Cilj obrade je utvrditi nenormalnosti koje bi mogle ugroziti tretman ili zahtjevati njegovu modifikaciju.

  9. HIV I TUBERKULOZA

    Incidencija tuberkuloze se u nekim zemljama podvostručila, a kao posljedica HIV epidemije (30-70% tbc bolesnika je HIV pozitivnih). Pri liječenju treba voditi računa o:

    • prioritet nadziranom liječenju kao kategorija 1 i 2
    • streptomicin se nadomješta etambutolom (rizik parenteralne primjene)
    • thioacetazon se nadomješta etambutolom
    • desenzibilizacija na antituberkulotike se ne provodi

  10. GRAVIDITET

    6 H, R, / 2 Z

  11. DJECA

    Princip i režim liječenja kao i odrasli, uz prilagođavanje doze. Radi teškoća provjere vida i raspoznavanja boja etambutol ne treba koristiti kod djece premlade da bi mogla surađivati kod pretrage.

  12. ANTITUBERKULOTICI

    IZONIAZID
    opći podaci

    Hidrazid izonikotinske kiseline, baktericidan prema brzo umnožavajućim bacilima tuberkuloze, bakteriostatski prema "mirujućim". Sadržan je u svim AT kemoterapeutskim režimima koje trenutno savjetuje SZO. Incidencija PRIMARNE REZISTENCIJE u SAD na izoniazid je 2-5%, mehanizam: lijek ne ulazi u bakteriju/ne apsorbira ga. Mehanizam djelovanja nije poznat.

    apsorpcija, distribucija, ekskrecija

    Brzo se resorbira nakon oralne/parenteralne primjene. Resorpciju ometaju al-antacidi. Najviša koncentracija u plazmi od 3-5 mikrograma/ml nastaje 1-2 sata nakon oralno uzete uobičajene doze. Difundira u sve tjelesne tekućine i stanice. Značajne koncentracije dokazane su u pleuralnom izljevu i ascitesu. Koncentracija u likvoru jednaka je onoj u plazmi. Dobro prodire u kazeozni materijal.

    Ekskrecija ide 75-95% urinom, najvećim djelom metaboliziran i to enzimatskom acetilacijom i hidrolizom, manja količina se konjugira. U populaciji postoji genetska heterogenost glede brzine acetilacije, a sa značajnim utjecajem na koncentraciju i poluživot lijeka u plazmi između brzih i sporih acetilatora: prosječna koncentracija aktivnog izoniazida u cirkulaciji brzih acetilatora je 30-50% one kod sporih. Poluživot može biti produžen kod jetrene insuficijencije. Oscilacije T50 iznose od manje od 1 sata do više od 3 sata. Obzirom na relativnu netoksičnost, može se dati ona doza lijeka koja brzim acetilatorima osigurava terapeutski učinak.

    pripravak, način primjene i doza

    EUTIZON B6, 50 kapsula 400 mg eutizona + 25 mg piridoksina, bočice 100 mg/ml, za i/m daje se u jednoj, a može i u dvije podjeljene doze. Dnevna doza 5 mg/kg, oralna i i/m doza ista. DJECA: 10-20 mg/kg/dan (najviše 300 mg).

    kontraindikacije, primjena u trudnoći, mjere opreza

    Kontraindikacija je otprije poznata preosjetljivost i aktivna bolest jetre. Mjere opreza su kontrola aminotransferaza, neuropatija - profilaksa piridoksinom, epi pod kontrolom. U trudnoći kad god je moguće, provesti 6 mjesečni režim liječenja izoniazidom, rifampicinom i pirazinamidom (SZO).

    nuspojave

    2% egzantem (morbiliformni, makulopapulozni, purpura, urtikarija) - 1.2% febrilitet, 0.6% hepatitis, 2% periferni neuritis; hematološke: agranulocitoza, eozinofilija, trombocitopenija, anemija; vaskulitis udružen s antinuklearnim antitijelima nestaje nakon prestanka uzimanja; artritični simptomi: lumbalgia, proksimalni interfalang. zglobovi, koljena, laktovi, gležnjevi, sy ruka-rame; mentalni: euforija, prolazne smetnje pamćenja, derealizacija, gubitak samokontrole, floridna psihoza; 0.6% hepatitis (premošćenje i multilobularna nekroza), može završiti letalno. Prekinuti liječenje, uzrok nepoznat. Rizik za leziju jetre su godine starosti (vrlo rijetko kod osoba < 20 god., 0.3% u dobi 20-34 god., do 2.3% kod osoba > 50 god.). Nastaje u 4-8 tjednu liječenja. Kronični nosioci virusa hepatitisa B podnose lijek. Neki smatraju peterostruko povećanje AST dovoljnim da se prekine liječenje izoniazidom; ostalo: suha usta, bol u epigastriju, methemoglobinemija, tinitus, retencija urina.

    interakcije

    Smanjuje parahidroksilaciju fenitoina, zato intoksikacija nastupa u oko 27% osoba koje primaju oba lijeka, osobito kod sporih acetilatora. Potrebno je pratiti koncentracije fenitoina i modificirati dozu. Doza izoniazida se ne mijenja.
    Prekomjerno doziranje: koma, epi napad, metabolička acidoza, hiperglikekemija.
    Antidot: piridoksin u dozi uzetog izoniazida.

    RIFAMPICIN
    opći podaci

    Rifampicin je polusintetski derivat rifamicina B, kojeg stvara Streptomyces mediterranei. Inhibira rast MT. in vitro u koncentraciji 0.005 - 0.2 μg/ml, a također i mnogih gram+ i gram- bakterija.
    Mehanizam djelovanja: blokira sintezu RNA. Sadržan je u svim 6-8 mjesečnim SZO režimima.

    apsorpcija, distribucija, ekskrecija

    Nakon oralne primjene 600 mg najviša koncentracija u plazmi nastaje nakon 2-4 sata i iznosi 7 μg/ml. Resorpciju inhibira aminosalicilna kiselina, stoga se moraju se uzeti u razmaku od 8-12 sati.

    • Distribuira se u sve organe i tjelesne tekućine u djelotvornim koncentracijama, uključivo CNS. To se najbolje prikazuje crvenim obojenjem urina, fecesa, sline, sputuma, suza (nepovratno obojenje leća!) i znoja. S time je potrebno upoznati bolesnika
    • nakon apsorpcije rifampicin se brzo putem žući nalazi u enterohepatičkoj cirkulaciji, progresivno deacetilira u cjelosti za 6 sati, sa punom antibakterijskom aktivnošću
    • Intestinalna reapsorpcija se smanjuje deacetilacijom i tako metabolizam pospješuje eliminaciju
    • Poluživot varira između 1,5 i 5 sati i produžen je kod disfunkcije jetre, a može se smanjiti kod istovremenog uzimanja izoniazida kod sporih acetilatora. Poluživot rifampicina smanjuje se tijekom prvih 14 dana uzimanja za oko 40% radi sve brže deacetilacije
    • Oko 30% lijeka eliminira se urinom, od toga polovica u aktivnom obliku
    • Kod renalne insuficijencije nije potrebno mijenjati dozu
    pripravak, način primjene i doza

    RIMACTAN (Pliva), kapsule, 16, 100 x 150 i 300 mg. Dnevna doza za odrasle je 600 mg jednokratno, sat prije ili 2 sata nakon jela. DJECA 10 mg/kg/dan, ne više od od 600 mg/dan, na isti način.

    kontraindikacije, primjena u trudnoći, mjere opreza

    Prolazi placentu, izbjegavati primjenu u trudnoći (G&G), (vidjeti napomenu SZO kod izoniazida). Mjere opreza potrebne su kod kronične bolesti jetre, alkoholizma, u starosti.

    nuspojave

    Općenito se dobro podnosi: manje od 4% nuzpojava. egzantem 0.8%, febrilitet 0.5%, nauzea/povraćanje 1.5%, hepatitis (ikterus) vrlo rijedak kod osoba sa zdravom jetrom. Jedna studija zabilježila je na 500 000 liječenih - 16 letalnih hepatitisa.

    Kada se daje intermitentno manje od dva puta tjedno i u dozama preko 1200 mg/dan, javlja se tzv. flu-like sindrom (groznica, tresavica, mialgija) kod 20% tako liječenih. Uz to mogu biti pridruženi eozinofilija, nefritis, akutna tubularna nekroza, trombocitopenija, hemolitička anemija i šok.

    preosjetljivost

    Febrilitet, pruritus, urtikarija, egzantemi, eozinofilija, rijetko hemoliza, hemoglobinurija, hematurija, renalna insuficijencija, trombocitopenija, leukopenija, anemija.

    interakcije

    Kako je rifampicin jak induktor mikrosomalnih enzima, njegova primjena skraćuje poluživot mnogim lijekovima: prednisolonu, digitoxinu, kinidinu, propranololu, klofibratu, sulfonilureji.

    Interakcija s antikoagulansima kumarinskog reda, a nastupa 5-8 dana nakon početka i traje još 5-7 dana nakon prestanka liječenja rifampicinom. Potencira katabolizam mnogih steroida, pa tako smanjuje djelotvornost kontraceptiva.

    Prekomjerno doziranje: ispiranje želuca unutar nekoliko sati, vrlo visoke doze mogu izazvati depresiju CNS-a. Nema specifičnog antidota.

    PIRAZINAMID
    opći podaci

    Sastojak u svim 6 i 8 mjesečnih WHO režimima liječenja. Sintetski je analog nikotinamida, slabo baktericidan prema MT., ali ima jaku sterilizirajuću sposobnost u intracelularnom kiselom mediju makrofaga i zoni akutne upale. Rezistencija nastaje vrlo brzo ako se primjenjuje sam. Ubija MT. u stanici u koncentraciji 12.5 μg/ml.

    apsorpcija, distribucija, ekskrecija

    Dobro se resorbira iz GI trakta i i široko distribuira tijelom. Oralna primjena 1 g, dovodi do koncentracije u plazmi od oko 45 μg/ml nakon 2 sata, i 10 μg/ml nakon 15 sati. Ekskrecija ide prije svega glomerularnom filtracijom; urinarna koncentracija je 50-100 μg/ml i traje nekoliko sati nakon jednokratne doze. Hidrolizira se u pirazinoičnu kiselinu.

    pripravak, način primjene i doza

    PYRAZINAMID, (Krka), tablete, 500 mg, doza 20-35 mg/kg/dan u tri ili četiri aplikacije, za DJECU i odrasle.

    kontraindikacije, primjena u trudnoći, mjere opreza

    Kontraindikacija je poznata preosjetljivost na lijek i (SZO) teška bolest jetre, (G&G). Ne bi se smio dati osobama sa bilo kojim stupnjem disfunkcije jetre, dok to nije apsolutno neizbježno. Sigurnost primjene pirazinamia u trudnoći nije utvrđena, ipak se savjetuje 6 mjesečni režim liječenja kombinacijom izoniazid, rifampicin i pirazinamid, kada je to moguće. Mjere opreza potrebne su kod bolesnika oboljelih od šećerne bolesti, jer vrijednosti GUK-a mogu postati nestabilne. Urična dijateza može biti inducirana/pogoršana.

    nuspojave

    Oštećenje jetre je nejčešće i najozbiljnije, javlja se u 15% bolesnika kod doze 3 g/dan, sa žuticom kod 2-3% i rijetko letalnim ishodom. Najraniji znak oštećenja je porast aminotransferaza. Sadašnji režimi od 20-30 mg/kg/dan mnogo su sigurniji. Potrebne su redovite i stalne kontrole jetrene funkcije. Artralgije, anoreksija, nauzeja i povraćanje, dizurija, febrilitet, groznica.

    STREPTOMICIN
    opći podaci

    Aminoglikozidni antibiotik dobiven iz Streptomyces griseus. To je prvi antibiotik korišten za liječenje tuberkuloze, danas spada u nekoliko terapeutskih režima preporučenih od SZO, osobito kada se sumnja na primarnu rezistenciju prema drugim antituberkuloticima. In vitro baktericidan, in vivo djeluje suprimirajuće. Ne eradicira MT, što je dokazano na životinjskom pokusu. Teško prodire u stanicu i stoga ne ubija intracelularne klice. Primarna rezistencija na S kod 2-3% izoliranih MT.

    apsorpcija, distribucija, ekskrecija

    Primjenjuje se dubokom intramuskularnom injekcijom, kojoj slijedi brza resorpcija Najviša koncentracija u plazmi nastaje za 30-90 minuta. Ne ulazi u većinu stanica, u SŽS, niti u oko. Koncentracija u sekretima i tkivima je niska, s iznimkom visokih koncentracija u kori bubrega, endolimfi i perilimfi unutarnjeg uha, što bi moglo biti uzrokom oto i nefrotoksičnosti. Koncentracija u žući dostiže 30% one u plazmi, manje je važan put ekskrecije. Penetracija u sekret dišnog sustava je slaba, difuzija u pleuralnu i sinovijalnu tekućinu spora ali može dostići koncentraciju u plazmi nakon opetovanih aplikacija. U SŽS-u dostiže 10% koncentracije u plazmi, kod meningitisa do 20%. Ekskrecija gotovo u cjelosti glomerularnom filtracijom, najvećim djelom nepromjenjeno, tijekom prvih 24 sata. Poluživot je 2-3 sata u bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom.

    pripravak, način primjene i doza

    STREPTOMICIN, bočice od 1 g za inramuskularnu primjenu. Odrasli i DJECA 15 mg/kg/dan, kod osoba starijih od 60 godina 500-700 mg/dan.

    kontraindikacije, primjena u trudnoći, mjere opreza

    Kontraindikacije su: poznata preosjetljivost na lijek, od ranije oštećenje n. statoacusticusa bilo kojeg stupnja, myastenia gravis (neromuskularna blokada).Korištenje streptomicina kod trudnica treba izbjegavati, jer prolazi placentarnu barijeru i tako oštećuje sluh i bubrege. Ukoliko se pojave znaci preosjetljivosti (egzantem, eozinofilija, eksfolijativni dermatitis, stomatitis) primjenu treba prekinuti. Treba izbjegavati primjenu S. kod djece, osoba starije dobi i bubrežnih bolesnika. Kontrola koncentracije, koja ne bi trebala biti viša od 4 μg/ml.

    nuspojave

    Svi aminoglikozidi mogu uzrokovati povratno i nepovratno oštećenje vestibularnog i kohlearnog aparata i bubrega. OTOTOKSIČNOST je posljedica visoke koncentracije u plazmi i nastaje radi uništenja vestibularnih i kohlearnih senzornih stanica. Starije osobe su osjetljivije. Streptomicin pretežito djeluje na vestibulum. Gotovo 20% osoba koji su primali S. 500 mg dva puta dnevno tijekom 4 tjedna razvili su klinički utvrdivo ireverzibilno oštećenje. KOHLEARNA počinje visokofrekventnim tinitusom, a nekoliko dana kasnije nastaje nagluhost. Tinitus traje od nekoliko dana do 2 tjedna nakon prekida terapije. Kako je gubitak sluha isprva u području visokih frekvencija, bolesnik ne opaža promjena. VESTIBULARNA počinje umjerenom glavoboljom koja traje 1-2 dana, odmah slijedi akutna faza s nauzeom, povraćanjem, smetnjom ravnoteže. Romberg poz, poremećaj čitanja radi otežanoge fokusiranja. Kronični labirintitis praćen je ataksijom, traje oko 2 mjeseca. S poboljšanjem teškoće su prisutne samo kod zatvorenih očiju. Oporavak može trajati 12-18 mjeseci. NEFROTOKSIČNOST nastupa kod 8-26% osoba koje primaju aminoglikozid. S. razvija nakon nekoliko dana blago oštećenje bubrega, koje je gotovo uvijek reverzibilno. Nastaje kao posljedica nakupljanja lijeka u proksimalnim tubulima. Toksičnost je ovisna o dozi lijeka; iskazalo se da je toksičnost manja ako se lijek daje jednom dnevno.

    interakcije

    Nije sigurno da furosemid potencira toksičnost aminoglokozida, kao što je dokazano u životinja (također za etakrinsku kiselinu).
    Prekomjerno doziranje: Prekomjerno doziranje: aminoglikozidi se uklanjaju hemodijalizom i peritonealnom dijalizom. Oko 50% doze ukloni se tijekom 12 sati.

    ETAMBUTOL
    opći podaci

    Ne djeluje na druge mikroorganizme, bakteriostatik, inhibira rast MT koji su rezistentni na izoniazid i streptomicin. Točan mehanizam djelovanja nije poznat.

    apsorpcija, distribucija, ekskrecija

    Iz gastrointestinalnog trakta resorbira se oko 80% lijeka. Najviša koncentracija u plazmi nastaje za 2-4 sata. Jednokratna doza lijeka od 15 mg/kg rezultira koncentracijom od 5 μg/ml. Poluživot je 3-4 sata. Unutar 24 sata izluči se urinom 2/3 lijeka u nepromjenjenom stanju. Izlučuje se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.

    pripravak, način primjene i doza

    ETAMBUTOL (Pliva,Belupo), tbl., 100, 400 mg. Odrasli 25 mg/kg/dan ne više od dva mjeseca, dalje 15 mg/kg/dan. DJECA 15 mg/kg/dan, ne mlađa od 5 god.

    kontraindikacije, primjena u trudnoći, mjere opreza

    Kontraindikacije su: znana preosjetljivost na lijek, od ranije postojeće oštećenje n. opticusa bilo kojeg uzroka, kreatinin klirens niži od 50 ml/min. (WHO). Ukoliko je potreban četvrti antituberkulotik, etambutol ima prednost pred streptomicinom. Bolesnika treba uputiti da odmah prekine s uzimanjem lijeka primjeti li smetnje u percepciji boje. Uvijek prije početka liječenja provjeriti bubrežnu funkciju i pregled vida (uključivo razlučivanje boja).

    nuspojave

    Etambutol uzrokuje malo nepoželjnih reakcija. Manje od 2% od 2000 bolesnika na dozi od 15 mg/kg/dan imalo je teškoća, i to 0.8% vidne, 0.5% egzantem, 0.3 groznicu. Ostalo: pruritus, artralgije, abdominalna bol, glavobolje, konfuzno stanje, dezorijentacija, halucinacije. Najvažnija nuzpojava je OPTIČKI NEURITIS, kojeg incidencija ovisi o dozi: nastaje kod 15% bolesnika na dozi od 50 mg/kg/dan, kod 5% na dozi 25 mg/kg/dan, i manje od 1% onih na dozi 15 mg/kg/dan. Stupanj oštećenja ovisan je od dužine trajanja terapije nakon prvih znakova oštećenja vida, koji može biti unilateralan ili bilateralan. Liječenje etambutolom dovodi do povišene koncentracije urata u krvi 50% bolesnika, radi smanjene renalne sekrecije urične kiseline. Taj se efekt može ustanoviti ponekad već u prvih 24 sata, ili nakon više od 90 dana liječenja.

    OSTALI ANTITUBERKULOTICI
    1. derivati Rifampicina - RIFABUTIN (ansamycin)

      Aktivniji protiv M. avium, te prema 30% Rifampicin otpornim sojevima MT. Korišten je kod bolesnika s AIDS-om, no rezultati nisu bili zadovoljavajući i korištenje u tu svrhu je u SAD prekinuta. RIFAPENTIN 2-10 puta aktivniji in vitro, no nije odgovor na pitanje rezistencije prema rifampicinu.

    2. ostali aminoglikozidi - KAPREOMICIN

      Dijeli farmakokinetiku i toksičnost ostalih a. Nije bolji od streptomicina u odnosu na MT. Doza kao S. KANAMICIN toksičniji od S., koristi se kao sekundarni lijek kod multirezistencije. Križna rezistencija s amikacinom i kanamicinom. AMIKACIN je korišten kod AIDS-a zajedno sa etambutolom, rifampicinom i ciprofloksacinom za M. avium. Križna rezitencija sa kanamicinom.

    3. ETIONAMID i PROTIONAMID

      Sintetski derivati izonikotinske kiseline. Djelovanje na MT je slično izoniazidu. Radi čestih nuspojava (nauzeja, povraćanje, salivacija, artralgije, rijetko alopecija, konvulzije, diplopija, ginekomastija), unatoč visokoj AT aktivnosti koristi se kao lijek druge linije. Brzo se resorbira, prodire u sva tkiva, poluživot oko 3 sata, metabolizira u jetri. Doza 7,5 do 15 mg/kg/dan za odrasle i djecu.

    4. CIKLOSERIN

      Strukturalni analog aminokiseline D-alanin koju stvara Streptomyces spp., sintetizira se. Djeluje protiv MT kompetitvnim mehanizmom s D-alaninom, koji je važan u sintezi staničnog zida. Nakon oralne doze od 250 mg, najviša koncentracija u plazmi je 10 mg/L, za 3-4 sata. Prodire u sva tkiva i tekućine i koncentracijama sličnim onim u plazmi. U SŽS su koncentracije 50-100% onih u plazmi, ovisno o stupnju upale. Prolazi placentarnu barijeru, nalazi se u mlijeku. Poluživot mu iznosi 10 sati, 70% oralne doze se izluči urinom za 72 sata. Nuspojave su vezane na nervni sustav, češće kod alkoholičara: depresija, psihoza, renalna insuficijencija. Letargija, vertigo, dizartrija, gubitak pamčenja, konvulzije, koma. Doze 10 mg/kg/dan za odrasle, do 1 g, DJECA 10-20 mg/kg/dan do 500 mg.

    5. P-AMINOSALICILNA KISELINA (PAS)

      Spriječava sintezu folne kiseline, djeluje bakteriostatski na MT. Jednokratna doza od 4 g daje najvišu koncetraciju u plazmi od 76 do 100 mg/L za 30 min do jednog sata. Dobro se distribuira u tkiva i tekućine, ali slabo u SŽS. Izlučuje se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Rijetko se koristi, i to samo kod rezistencije. Dnevno 12-20 g, tbl 500 mg, infuzijska otopina u dnevnoj dozi.

    6. TIOCETAZON

      Derivat tiosemikarbazona. Obično ide u fiksnoj kombinaciji s eutizonom, bakteriostatik, koristi se da bi se spriječio nastanak rezistencije na izoniazid, naročito u nastavku terapije u dugotrajajućim režimima. Najviša koncentracija u plazmi nastaje za 4-6 sati, poluživot oko 12 sati. Niska cijena, nerazvijene zemlje. Ne smije se davati HIV pozitivnim osobama.

    7. CIPROFLOKSACIN

      Aktivan prema 90% MT i M. fortuitum. Koristio se u terapiji M. avium kod AIDS-a zajedno sa amikacinom, rifampicinom i etambutolom. Nema kontroliranih studija u kliničkoj primjeni kod tuberkuloznih bolesnika, iako se koristi kao lijek druge crte. OFLOKSACIN inhibira rast M. tuberculosis, M. bovis, M. kansasii, M. xenopi i M fortuitum, kao i većine sojeva M. avium. Optimalna doza nije još utvrđena, vjerojatno je doza od 600 mg/dan ili više (ovisno o podnošenju) potrebna za odgovarajući učinak. Fluorokinoloni ne smiju biti zamjena za antitubekulotike koji su etablirani u terapiji i kojima je poznat učinak. Ne smiju se davati kao monoterapija. Savjetuje se upotreba kao ultimum remedium, i to kao eksperimentalni lijekovi u kombinaciji s najmanje 2 ili 3 efektivna sekundarna lijeka.

  13. Kašalj

    Kašalj je koristan fiziološki mehanizam koji služi čišćenju dišnih puteva od stranog materijala i viška sekreta. Nastaje obično stimulacijom bronhijalne mukoze negdje između larinksa i bronhija drugog grananja. Stimulusi mogu biti različiti: inhalirani partikli, mukus, upalni eksudat u dišnim putevima ili parenhimu, rast stranog tijela u dišnom putu, pritisak na vanjski zid bronha. Rijetko to može biti udaljen proces: cerumen u vanjskom uhu ili upalni proces pleure. Kašalj ponekad može biti rani znak ozbiljnije bolesti. Akutni neproduktivni kašalj može biti znak bronhitisa. virusne pneumonije, ekvivalent astme. Također strano tijelo, iritansi.

    Mehanizam počinje inspirijem, zatvaranje glotisa, kontrakcija dišnog mišičja uz nastanak visokog tlaka u plućima, naglo otvaranje glotisa i ekspulzija zraka kroz sužene dišne puteve (uslijed visokog tlaka). Učinak kašlja ovisan je 1. dubini prethonog udisaja, i 2. stupnju smanjenja romjera malih dišnih puteva. Ta dinamička kompresija je temeljni činilac produktivnog kašlja, jer su dišni putevi suženi ali bez smanjenog protoka zraka. Dolazi dakle do povećanja linearne brzine zraka, što pomaže kretanje stranih ili suvišnih čestica.

    U dišnim putevima postoje točke jednakog tlaka s pleuralnim (equal pressure point). Kod zdravih osoba ta je točka bliže velikim dišnim putevima, a kreću se prema periferiji smanjenjem plućnog volumena. Tako volumen pluća kod kojeg se pojavljuje kašalj utjeće na njegov učinak: kašalj "u seriji" pomiče tu točku prema malim dišnim putevima, pomažući evakuaciju sekreta. Stimulacija kašlja ide epitelnim receptorima u mukozi, histološki neodredivi. Obično su uključene tri vrste stimulusa: mehanički, upalni i psihogeni (pušenje: faringitis, laringitis, traheobronhitis). Distorzija dišnih puteva je primjer mehaničkog uzroka (fibroza, atelektaza, ekstrabronhijalni tumorski proces, medijastinalni tumor, aneurizma aorte). Češće je uzrok kašlju traheobronhijalna inflamacija i sekvele. Opće je pravilo da je kašalj posljedica organske bolesti. Promjenom patološkog procesa (pneumonija, neoplazma) i kašalj se mijenja, kao odraz evolucije bolesti.

    SUZBIJANJE KAŠLJA

    U starijim uđbenicima navode se sekretolitici, anitihistaminici, kao periferno djelujući antitusici. Ta sredstva zapravo samo rješavaju uzrok kašlja, odnosno smanjuju stimulaciju i ne možemo ih smatrati antitusicima u užem smislu. Na taj način možemo primjerice riješiti problem kašlja kod astme primjenom beta agonista. Prilikom primjene antitusika u užem smislu, a to su centralno djelujući lijekovi - opijati (kodein, hydrocodon, hydromorfon), i neopijatska sredstva, moramo voditi računa o očekivanoj učinkovitosti lijeka, stvarno prisutnom patološkom supstratu koji uzrokuje kašalj i očekivanim nuspojavama.

    KODEIN

    Opoidna sredstva imaju antitusični učinak, i to u dozama koje su niže od onih koje se zahtjevaju za analgeziju. Kodein uzet oralno zadržava 60% svoje parenteralne aktivnosti, suprotno morfiju. Posljedica je to manjeg stupnja metabolizacije tijekom prvog prolaza kroz jetru. Eliminira se urinom, većim djelom u inaktivnoj formi. Oko 10% kodeina se demetilira u morfij. Ima vrlo mali afinitet za opoidne receptore i njegov analgetični učinak posljedica je konverzije u morfij. Anitusičko djelovanje vezano je za specifične receptore koji vežu kodein. POLUŽIVOT u plazmi je 2-4 sata. Proizvodi se kao SULFAT ili kao FOSFAT, oba u tabletama od 10 do 60 mg. Radi svojeg povoljnog oralno/parenteralnog odnosa, u peroralnoj primjeni ima apsolutnu prednost. 30 mg kodeina ima analgetini učinak 325 do 600 mg aspirina. U dozi 10-20 mg reducira frekvenciju patološkog kašlja, sa sve većom učinkovitošću do doze od 60 mg.

    Djelovanje na respiraciju: opoidi djeluju depresivno na respiraciju, zato se moraju koristiti oprezno kod osoba sa smanjenom dišnom rezervom (emfizem, kifoskolioza, čak i kod ekstremno pretilih osoba). Zabiježen je letalni ishod kod bolesnika s kroničnim plućnim srcem nakon primjene morfija u terapeutskoj dozi. Iako ti bolesnici mogu djelovati kao da je njihov dišni sustav u granicama normalnog, oni žive na račun kompenzatornih mehanizama, tako da daljnja depresija uzrokovana opoidima može biti katastrofalna.

    NOSCAPIN

    Prirodni alkaloid, u terapeutskim dozama nema osim antitusičkog drugog djelovanja na SŽS. Jaka aktivnost oslobađanja histamina, tako da u višim dozama može izazvati bronhokonstrikciju i hipotenziju.

    FOLKODIN

    Iako strukturno sličan opoidima, nema opoidnog učinka, kao antitusik barem toliko djelotvoran kao kodein. Ima dug poluživot pa se dozira jednom do dva puta dnevno.

    DEXTROMETHORPHAN

    D-izomer kodeina, nema anagletičkog učinka niti adiktivnih svojstava. Djeluje centralno povisujući prag podražljivosti za kašalj. Po učinku sličan kodeinu, a manje gastrintestinalnih i subjektivnih tegoba. Ne inhibira cilijarnu aktivnost, antitusivni učinak traje 5-6 sati. Niska toksičnost. Terapijska doza 10 - 30 mg 3-4 puta dnevno. Često se nalazi kao sastojak u sirupima uz antihistaminik.